谈EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

赵玥

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，为全球癌症死亡的首位。其在男性所有恶性肿瘤中是发病率最高的，而在女性中其发病率仅次于乳腺癌。非小细胞肺癌( NSCLC)占肺癌总病例数的75%-85%，由于其缺乏明显的早期临床症状，确诊时患者往往已经处于进展期，失去最佳手术时机，总手术切除率仅有25%左右；同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也只有25%左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20%。

近年来，随着分子生物学和人类基因组学的发展，人们对肺癌癌变、侵袭、转移的分子机理，以及一些生物信号传导通路的认识有了进一步的加深，为肺癌的早期诊断和开发新的治疗方法提供了机会。例如以Gefitinib（吉非替尼）和Erlotinib（厄洛替尼）为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）对一小部分非小细胞肺癌病人有着快速、显著的疗效，这些病人的无疾病进展生存期（progression free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）得到显著延长。本文主要对EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗的相关性进行简要介绍。

1表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）简介

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一种受体酪氨酸激酶，经多种机制激活后，通过一系列信号转导过程将增殖信号传导至细胞核，发挥调节细胞的增殖、存活及血管生成等作用。一系列研究发现，在某些NSCLC亚型中，EGFR的基因突变率非常高，可达40%以上。而且这些突变均发生在EGFR酪氨酸激酶区的ATP结合域附近，90%位于外显子19和外显子21上，且各个位点突变无统计学意义。大量的回顾性研究表明，对EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者的EGFR突变率为77%，但是存在约20%对吉非替尼敏感的NSCLC的患者不存在EGFR突变，提示EGFR对吉非替尼疗效是一个必不可少的因素。基因检测指导使用EGFR-TKI药物治疗非小细胞肺癌将成为今后肺癌治疗的主要方向。EGFR突变基因检测需要手术标本，有文献报道，非小细胞肺癌患者，尤其是老年非小细胞肺癌患者中有33%为Ⅰ或Ⅱ期，而仅6%得到手术治疗。相关实验结果提示：非小细胞肺癌患者EGFG基因表达在距肿瘤边缘3cm以内的癌旁组织表达较高，6cm以远的正常肺组织表达不明显。在基因靶向治疗的重要性逐日突显时，对不能手术的非小细胞肺癌患者如何选用分子靶向治疗药物尤为重要。大量实验及文献已证明,EGFR基因突变在亚裔、女性、非吸烟、腺癌患者中发生率较高。

2 EGFR基因突变的意义

据文献报道，美国波士顿马萨诸塞州总医院和Dana Farber癌症研究所的研究人员发现，大多数应用吉非替尼后肿瘤缩小的患者，其EGFR酪氨酸激酶功能区存在变异，即EGFR基因第858位处的亮氨酸变为精氨酸（CTG→CGG，L858R）；第719位处的甘氨酸变为丝氨酸（G858S）。另外，在这些患者的EGFR酪氨酸激酶活性区域中，从746位到759位氨基酸处有多位点缺失。研究人员发现，这些基因突变只存在于肺癌标本中，且以女性、从不吸烟的患者和日本、中国（包括台湾省）以及韩国的患者为多见，在正常肺组织中上述基因突变并不存在。在西方人群中，这些基因突变的出现频率较低。

EGFR酪氨酸激酶功能区基因突变似乎令肿瘤细胞对吉非替尼特别敏感，患者的EGFR基因突变频率与其服用吉非替尼后的客观缓解率相似。携带EGFR突变基因的患者，即使以前曾接受过多次化疗并且疾病有所进展，在服用吉非替尼后仍可见其肿瘤显著缩小。

EGFR基因突变是一种令人注目的作用机制。通过该机制，肺癌细胞获得了超过正常细胞的生长优势，因此可解释为什么一些患者经吉非替尼治疗后肿瘤会明显缩小。同时，在不同人群中，EGFR基因突变频率的差异，也可部分解释患者接受吉非替尼治疗后在缓解率上的差异。

3 EGFR与肿瘤的关系

恶性肿瘤的形成是细胞无限制生长、繁殖的结果，而造成这种结果的原因是由于正常组织中控制细胞生长、繁殖的生长促进因子和生长抑制因子之间的平衡遭到了破坏。表皮生长因子（EGF）及其位于细胞膜上的受体（即EGFR），已被确定为细胞生长和繁殖过程中重要的驱动因素。EGFR活性的增强，可能会瓦解人体内控制细胞无限生长的生理机制，从而导致细胞无限制地繁殖。

现有证据显示，EGFR活性增强，可引起非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等多种实体肿瘤的发生。其机制为EGFR是一种横跨细胞膜的大型蛋白质，它由三个区域组成：细胞外结合区、横跨细胞膜的跨膜区以及主要由酪氨酸激酶组成的细胞内区。当EGF以及其它生长因子与EGFR的细胞外结合区结合时，EGFR的酪氨酸激酶就会被活化，继而启动细胞内一连串复杂的信号传导通路，这样就促使细胞繁殖信号从细胞膜传到位于细胞核深处的基因物质内。目前的研究发现，这种信号传导的增强不仅能引起细胞无限制地生长、繁殖，还能影响肿瘤生长过程中所涉及的多种复杂因素，如细胞凋亡、血管新生以及肿瘤的转移和扩散。

细胞凋亡是人体天赋的一种体内平衡能力。在正常情况下，它可使体内那些老化突变或受损的异常细胞死亡，但EGFR活性的增强，可阻滞这一功能的正常运行，使恶性细胞继续存活并不断生长、繁殖。

EGFR信号传导的异常增加，还可促进肿瘤血管的新生，从而为肿瘤细胞的生长提供条件。肿瘤转移和扩散即肿瘤细胞入侵邻近组织和进入血液，并通过血流扩散到人体其它部位。EGFR信号传导的异常增加，增强了肿瘤细胞的转移和扩散能力，使患者的预后变差。

4 EGFR突变与靶向治疗

传统的化疗药物因具有细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等正常组织和细胞造成损害。近年来，针对某些受体、基因或关键物质的靶向治疗药物，正在成为药物研制的重要方向。这类药物主要作用于相关的肿瘤细胞上，能够提高对肿瘤细胞的杀伤力，并减少对正常组织细胞的不良作用，如EGFR抑制剂等。此类药物正在使肿瘤内科治疗从姑息性治疗向根治性治疗过渡。它们的共同特点是具有非细胞毒性和靶向性；具有调节作用和细胞稳定性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类药物有很大区别；与常规化疗、放疗合用有更好的效果。在对EGFR和世界上第一个EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）的多个研究进行深入探讨后，与会专家认为，这些研究再次显示了EGFR抑制剂在肿瘤治疗上的光明前景，其疗效优于目前肿瘤治疗的常用方法。以吉非替尼为例，由于其提高了患者的生存率，且服用方便，副作用小，可降低患者对支持性药物治疗和医院护理的需求，进而节省了医疗成本。因此其在医药经济学方面所显现的治疗效益，要大于传统方法的治疗效益。

近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中得到了广泛的应用。EGFR-TKI能有效地延缓晚期NSCLC的进展并延长生存期。EGFR-TKI的疗效在很大程度上取决于EGFR的突变状态，同时与EGFR突变序列的丰度有较高的相关性。目前，EGFR突变的检测方法仍以组织检查为金标准，但组织标本突变检测因获取的组织量不足或组织部位不理想有一定的局限性。细胞学EGFR突变检测方兴未艾，作为组织标本突变检测的补充，获得良好的临床效果。近年来大量研究表明，外周血EGFR突变的检测与组织EGFR突变检测有较高的符合率，用外周血检测EGFR基因突变情况是可行的，并可以实时监测疾病进展，较早发现获得性耐药。

综上所述，依据临床特征肿瘤病理类型和分子标志物进行治疗决策的个体化治疗模式为晚期NSCLC的一线治疗开创了一个全新的局面，可以有效提高患者的疾病缓解率，而根据分子标志物选择化疗方案同样是晚期NSCLC一线个体化治疗的有效策略。目前，医学实验中心科研组PCR室已经开展了EGFR、KRAS、BRAF突变基因检测项目，希望能更好的为临床服务。