嗜血细胞综合征

李霞

嗜血细胞综合征(HPS)，于1979年首先由Risdall等报告。骨髓中出现巨噬细胞吞噬现象是该病典型的表现之一。HPS分为两类：原发性和继发性，前者主要发生于儿童，大多有家族史，并伴有基因异常；而后者可发生于各个年龄阶段，以感染、肿瘤、自身免疫病引起居多。

原发性HPS的发病机制

原发性HPS是常染色体或性染色体隐性遗传病，多数病例在１岁之前发病。当机体的免疫系统受到某种抗原刺激后，组织细胞（巨噬细胞和树突状细胞）、Ｔ淋巴细胞被激活，产生大量的炎症因子和化学因子，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ等。正常情况下，机体免疫系统可自我调控，随着致病因素的消失，靶细胞的杀灭，免疫反应也将停止。而在ＮＫ细胞和杀伤性Ｔ淋巴细胞功能受损的患者中，该过程无法完成，使得被感染的细胞不能被杀死，同时伴有持续高的炎症因子水平，导致机体多脏器严重受损并最终导致死亡。

FHL可分为5个亚型，分别是FHL1，FHL2，FHL3、FHL4、FHL5。目前认为，FHL由基因突变引起。其中，FHL1相关的基因异常定位于9q21.3-22，但是其编码的蛋白及功能尚不清楚。最早被证实参与HLH发病的基因是与FHL2相关的PRF1，RF1基因位于10q21-22染色体区域，编码穿孔蛋白，穿孔蛋白由细胞毒性Ｔ淋巴细胞（CTL）等细胞产生，贮存于分泌颗粒中。CTL与靶细胞接触时释放穿孔蛋白，穿孔蛋白穿透靶细胞膜形成管状孔，使水、电解质涌入靶细胞，裂解并杀灭靶细胞；或在管状孔形成后，颗粒酶通过管道脱颗粒进入靶细胞内，激活凋亡传导途径，诱导靶细胞凋亡。PRF1基因发生突变时，穿孔蛋白合成障碍，不能形成诱导靶细胞凋亡的小孔，减弱了NK细胞或T细胞对靶细胞的杀伤作用。持续的抗原刺激组织细胞或T细胞，进而产生大量的炎症因子和化学因子，导致HLH发生。第二个被证实的基因是定位于17q25的UNC13D基因，与FHL3发病有关，该基因编码Munc13-4蛋白。UNC13D蛋白的作用是启动突触小泡与前膜融合，介导细胞毒颗粒的分泌。UNC13D基因缺陷，其编码的Munc13-4蛋白功能障碍，影响细胞毒颗粒的分泌，进而导致FHL3的发生。④STXII是 近 年 来 发现 的FHL4相关基因，定位于6q24。STXII基因编码的SNARE蛋白表达于NK细胞和CTL细胞，其作用可能是调节CTL介导的细胞毒作用和脱颗粒作用。FHL4主要在婴儿期发病，表达穿孔蛋白的细胞毒性Ｔ细胞尚未成熟，STXII基因突变引起脱颗粒障碍的细胞主要是NK细胞，所以STXII基因突变导致NK细胞脱颗粒障碍是FHL4发病的主要原因。⑤ｚｕｒStadt等^[5]2009年发现了FHL5相关的STXBP2，该基因编码Munc18-2蛋白，但是该基因定位于某条染色 体尚 不 清 楚。Munc18-2蛋 白 参 与 调 控SNARE复合物的聚合与解聚，进而调节突触小泡与前膜的 融 合。STXBP2基 因 缺 陷 或 突 变 使Munc18-2的功能障碍，导致FHL5发生。

继发性HLH的发病机制

继发性HLH更常见，可发生于各年龄段。致病因素多，是某种原因启动了免疫系统的活化机制引起的一种反应性疾病,可继发于感染（如病毒、细菌、真菌及原虫感染）、恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、肺癌）、风湿免疫病、器官移植等多种因素，其致病机制尚不完全清楚^[6]。

继发性HLH中，感染相关性HLH最常见，其中EB病毒感染占大部分。Chang等^[7]关于EB病毒相关性HLH的研究发现EB病毒感染T细胞后表达EB病毒潜在膜蛋白１（LMP-1）,而EB病毒相关性恶性疾病的发病与LMP-1密切相关。LMP-1可以通过TNF相关因子(TNF-associated factors,TRAFs)以及核因子-JB(nuclear factor-JB)途径分泌大量的Th1细胞因子如TNF-α、INF-γ，导致ＨＬＨ发生。其次，恶性肿瘤相关性HLH也较为常见，尤其是淋巴瘤相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（LAHS）。LAHS的发病机制尚不清楚，多数学者认为与编码穿孔素的PRF1基因异常有关.

临床表现

HPS的临床表现常缺乏特异性,典型症状为:发热、肝脾肿大和血细胞减少。常见的还有乏力、食欲减退、体重减轻、消化道及呼吸道症状；本病侵犯神经系统引起相应症状，表现为嗜睡、癫痫发作、共济失调、昏迷等神经系统症状。少数患者病程中伴发视力模糊,眼底检查可见视网膜出血、视盘水肿等。

实验室检查

HPS最常见的外周血异常为血细胞减少,常为两系或是全血细胞减少。肝功能异常主要表现为血清转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶升高、白蛋白水平降低伴有血甘油三脂水平升高。凝血功能异常,表现为凝血时间延长,纤维蛋白原含量明显降低。血清铁蛋白显著升高,可作为疾病活动的标志。有中枢神经系统损害时脑脊液检查可见蛋白含量升高,淋巴细胞数目增多^[8]。病理特征主要是良性组织细胞增生伴嗜血现象,增生的组织细胞主要浸润淋巴结的淋巴窦和髓索、肝脏的肝窦和门脉区、脾脏的红髓以及骨髓^[9]。因此骨髓、肝、脾、淋巴结活检有特异性。

诊 断

由于缺乏特异性的临床表现和实验室检查,为HPS诊断带来了很大的困难。目前临床上所用的2004年的诊断标准如下: (一)符合HPS的分子学诊断,主要为引起FHL的几种基因突变；(二)满足以下8项诊断标准中的5项(1)发热；(2)脾大；(3)至少两系或三系外周血细胞减少,其中血红蛋白<90 g/l(<4周的婴儿,血红蛋白<100 g/l),血小板<100×109/l,中性粒细胞< 1. 0×109/l；(4)高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症，禁食后甘油三脂≥3. 0 mmol/l,纤维蛋白原≤1.5 g/l；(5)骨髓、脾或淋巴结发现嗜血细胞,但可除外其他恶性疾病；(6)nk细胞活性减低或缺失；(7)血清铁蛋白含量≥500μg/l；(8)可溶性cd25(即可溶性il-2受体)≥2 400 u/ml。满足以上所述的(一)或(二)任何一项,即可诊断为hps。除了上述的8项表现外,以下的临床表现和检查结果也可作为诊断hlh的依据：脑膜刺激症，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，水肿，转氨酶升高，低蛋白血症，低钠血症，血脂代谢异常，脑脊液淋巴细胞增多、蛋白含量升高，肝脏组织活检呈慢性持续性肝炎表现。很多hsp患者早期骨髓检查不能发现嗜血的典型表现,此时不能以此排除hps的诊断。

治 疗

HPS病情凶险,如不经积极治疗,病人多在几月内死亡。本病治疗的主要目标是消除高细胞因子血症，同时对异常活化的组织细胞、淋巴细胞的治疗。国际组织细胞学会在HLH-94基础上,于2004年推出了新的方案。HLH-2004方案针对所有HLH患者,其治疗仍分为初始(1~8周)治疗和造血干细胞移植/后续治疗。HLH-2004方案提出在初始治疗时即合并应用环孢素A、依托泊苷和地塞米松。在初始治疗8周后，非家族遗传疾病经初始治疗获得缓解的患者可停治疗，凡确诊为家族遗传性疾病的患者或是非家族遗传疾病经初始治疗后本病仍持续或缓解后又复发的患者，须接受以地塞米松、依托泊苷、环孢素A为主的后续治疗,如有合适供者需尽早行造血干细胞移植 。对于经初始治疗两周后神经系统症状仍进行性加重或异常脑脊液无明显改善的患者，建议予鞘内注射氨甲喋呤和泼尼松每周1次,连续治疗4周。此外,在HLH的治疗过程中还应注重支持治疗,包括经验性应用广谱抗生素预防感染等。

病毒相关性HLH应尽早治疗，如大剂量泼尼松和大剂量丙种球蛋白疗效确切，同时要补充凝血因子，改善疗效。EBV相关的HLH亦可应用HLH-2004方案治疗，早期应用VP-16至关重要。

肿瘤相关性HLH的治疗视病情而定。若尚未治疗肿瘤就发生HLH，应针对肿瘤治疗同时治疗可能 存 在的 感 染；如 在 治 疗 肿 瘤 的 同 时 出 现HLH，且与感染有关，应停止化疗，联合应用糖皮质激素、VP-16及抗感染药物可能有效。对于急进性肿瘤相关HLH，可采用HLH-2004方案治疗，病情稳定后再考虑化疗和造血干细胞移植。

小结

噬血细胞综合症致病因素复杂，临床表现多样，疾病进展迅速，缺乏特异性的诊断标准，目前该病的临床诊断还存在一定的难度，凡是持续发热经抗生素治疗效果不显著，肝脾肿大，进行性血细胞减少的患者应排除HSP。随着HPS发病机制的不断阐明以及治疗手段和经验的不断积累，该病的治愈好转率将会进一步提高。