分子医学的发展

赵志军

0世纪90年代初，分子医学（Molecular Medicine）一词开始频繁地出现在各种权威的科学杂志上。1994年2月，美国国立卫生研究院（NIH）国家肿瘤研究所（NCI）的卡普（Karp J E）和布罗德（Broder S）在《癌症研究》杂志上发表了一篇题为“分子医学的新方向”的长篇评论，详细地介绍了分子医学的含义和主要进展。同年9月由Nature杂志组织在美国旧金山举行了“分子医学专题研讨会”，9月29日Nature杂志发表了一篇题为“分子医学的挑战”的文章，就分子生物学的发展对医学的影响及提出的问题进行了评论，“分子医学”的概念由此而生。1995年《分子医学》杂志正式创刊，以及许多以“分子医学”标名的研究机构纷纷建立，这标志着现代医学开始迈向了分子医学的新阶段。新世纪以来，人类基因组计划的完成，以及各种“组学”（-mics）的出现，为从分子“整 体”的层面上认识生命现象开辟了新路径，对医学的发展产生重要影响。

1分子医学的概念

分子医学内容广泛，涉及到物理、化学、生物学和医学技术等，用于描述控制正常细胞行为的分子结构和机制，鉴定基本的分子和基因表达异常、基因相互作用的紊乱和疾病发生的关系，发展分子干预。分子医学着重分子与细胞现象及其干预医学，与传统医学相比，主要不同在于前者对疾病的认识和操作都是在分子和基因水平上进行的，比既往只注意患者和他们的组织器官病变更重要。

2分子医学的应用

2.1分子诊断

分子诊断是检测基因的结构和功能是否发生改变，具体应用在4个方面：个体遗传疾病的诊断；监测和评估临床治疗；建立公众的遗传谱；产前或产后检查。分子诊断的内容涉及到DNA、RNA和蛋白质，包括酶分子、抗原和抗体等。分子诊断应用领域回顾：在2004年，应用于感染性疾病、器官移植分子配型；至2008年，用于肿瘤易感基因的检测、筛查和遗传疾病的诊断；至今，已用于个体化的治疗，包括医疗检测、药物代谢基因组、健康人群的筛查、早期诊断。分子诊断的产品74%用于肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病的临床检测。分子诊断技术包括核酸杂交、聚合酶链反应、生物芯片等。

2.2分子影像

分子影像是指在人或者其他生物体内从分子及细胞水平上进行生物代谢的无创性显影及测量。其技术的要点是结合基因、生物化学信息及其影像探针，通过精确的影像处理过程显示组织器官的分子和细胞水平的改变。分子影像学源于靶向核素成像，21世纪发展为分子影像，它采用非侵入型方式，是分子生物学和体内影像学的结合。其成像方式通常有5种：磁共振，光学影像（荧光发光、化学发光、生物发光等），单光子发射计算机体层摄影术，正电子发射体层摄影术，探针和分子相互作用影像学。分子探针的选择包括：放射性标记探针、超声探针、CT探针、MR探针、光学探针和混合纳米探针。

2.3个体化医学

个体化医学是应用患者的遗传类型信息，启动预防措施抵御疾病和紊乱状态的发展，选择最适合患者个体的治疗方案。其方向是临床医学与药物基因组学的结合。到目前为止，没有一个药物适合所有患者个体，大多数药物只有30%～70%的有效性，多种因素决定了药物的反应性，因此药物基因组学是个体化治疗的基础。

个体化医疗最早在1999年《 华尔街日报》报道“开启一个个体化药物治疗的新时代”。至2005年，美国食品和药品监督管理局颁布“ 药物基因组数据指导原则”推动了更有效的新的个体化医学的进程，即最大的药物优效性和最小的药物副作用。基因多态与疾病相关性研究单核苷酸多态性(single nucleotide polymer-phisms，SNPs)探讨基因本身对机体的影响，尤其是疾病的易感性、个性化治疗。

Illumina公司建立了个体遗传数据库，进行了3个方面的工作：①遗传图谱，建立个体基因序列与人类基因组计划序列进行参考比较；②建立健康卡，记录不同个体类型的遗传变异、健康风险因素、药物反应情况；③发出报告，人类基因组的诠释和说明。另外在个案研究中时有报道，西妥昔单抗治疗表皮生长因子受体变异体S492R的肿瘤患者是没有效果的，而帕尼单抗治疗该变异体患者有更好的疗效。

2.4肿瘤标志药物与分子靶向治疗

在上个世纪末，人类基因组计划（human genome project，HGP）绘制完成了全部人类基因组图谱，这使全人类对基因组有了新的认识：全部人类基因组约有2.91Gbp，有30210个基因（编码基因21727，非编码RNA8483）；基因数量少得惊人；有42%的基因尚不知道功能；存在“热点”（基因成簇密集）和大片“荒漠”（无用DNA）；35.3%的基因组包含重复序列；人与人之间99.99%的基因密码相同。之后，又开展了多种基因组学工作，如2003年的常染色体序列、2005年的国际人类基因组单体型图（HapMap）计划、2006年的癌基因组计划、2007年的DNA成分百科全书计划以及2008年的千人基因组测序计划等，极大地推动了分子医学的发展。

肿瘤标志物（cancer biomarker）即分子医学在肿瘤领域的应用。肿瘤标志物应具备高危人群筛查、早期与定位诊断，病理分型诊断，治疗反应及预后评估，复发监测等功能和作用。通过cDNA表达文库筛查、酵母双杂交、免疫共沉淀、质谱技术等方法，捕获特异性标志物，研发各种分子检测试剂盒。

随着分子医学的发展，分子靶向药物的研发日完善，当今分子靶向抗肿瘤药研究呈现两大发展潮流，即多激酶抑制剂和特异性激酶抑制剂。此外，抗血管新生始终是靶向抗肿瘤药研究的一个重要方向。

虽然近20多年来分子医学对临床医学实践的进步产生了推动作用。但随之而来的一些由多因素引起“复杂性疾病”，如癌症、心、脑血管病神经系统疾病（如老年痴呆、帕金森氏病等）、糖尿病以及许多免疫性疾病（如变态反应、各种自身免疫病）等“慢病”，目前仍无有效的防治方法。我们不时会听闻XX生物医学家在某一项分子水平的研究上取得了新的重大突破，这常会激起我们欢欣鼓舞的乐观情绪，但这类“突破性”的研究并不能控制或预防目前医学重大疾病，而渐渐被人们遗忘。20世纪后半期生物医学研究的主流意识形态无疑是生命还原论，即“氢键的构成和断裂似乎是了解遗传物质（基因）工作的全部关键所在。” 分子医学出现后，科学家们认为还原论在应用于研究像生命这类复杂系统时，其作用就显得非常有限。但是完全排斥还原论就意味着保持对整体各组成部分的无知。

此外，由于分子医学对疾病的诊断、治疗和预防都涉及对遗传物质的操作，由此而产生的一些生命伦理学问题也是值得重视的。如疾病基因检测可能涉及个人隐私，在实际生话中有可能在工作机会和医疗投保方面受到不公正的对待。基因治疗则直接对患者的基因组进行修饰和改造，更有可能产生难以预料的后果。因此，分子医学的发展也向生命伦理学提出了新的挑战。

基于上述情况，分子医学会在多大程度上改变医学的面貌还有待验证。 但无论如何，我们对分子医学未来的进步和发展会采取谨慎乐观的态度，并把它看成是真正走向“科学医学”的必经阶段。

赵志军1978年4月出生，理学博士，高级工程师/助理研究员，中华医学会医学病毒学分会委员，宁夏医学会检验分会青年委员，宁夏生物分子检测学会理事，宁夏医科大学总医院医学实验中心科研平台负责人，宁夏临床病原微生物重点实验室秘书，主持国家自然科学基金青年基金1项，省级项目多项，发表文章50余篇，获得自治区科技进步奖二（排名4）、三（排名3）等奖各1项，论文获宁夏医学优秀科技论文奖1项。