视黄醇结合蛋白的研究进展及其

在糖尿病肾病诊疗中的临床意义

梅艳芳

视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)是体内一类将视黄醇(VitA)从肝中转运至靶组织以及实现视黄醇的细胞内转运代谢的特异的运载蛋白，在协同维生素A表达生理功能作用的过程中起着决定性的作用。1968年Kanai等首次分离发现RBP，1971年Peterson和Berggard从尿中将其分离，随后在人、小鼠、大鼠、蝾螈、狒狒及猪、牛、绵羊等中对其进行了广泛研究。现在，血清RBP和尿液RBP水平常用作肝脏、 肾脏疾病的早期诊断和疗效观察的敏感指标之一，也经常作为临床营养状况评价的指标， 用来特异地诊断早期营养不良。

1RBP的理化特性和生理功能

1.1 RBP的理化特性

RBP分子是一条由183个氨基酸残基及少部分糖类组成的多肽链，分子量为21000，沉降系数为3S，等电点pH 4.4-4.8， 半衰期为3～12h。人体内RBP有三种形式，即RBP、RBP1和RBP2，RBP的多肽链失去C末端的亮氨酸残基(C末端-Asn-Leu)，成为182个氨基酸残基，则为RBP1；失去C末端的亮氨酸-亮氨酸残基(C-末端-Asn)，成为181个氨基酸残基，则生成RBP2。 正常人体内主要是RBP、RBP1两种形式，而慢性肾功能衰竭病人体内以RBP2较多^[3]。

1.2 RBP的生理功能

RBP的mRNA存在于肝 、肾、肺、脾、脑、心和骨骼肌等许多组织中，以肝中含量最高，广泛分布于人体血浆、脑脊液、尿液及其他体液中。它的主要功能是将视黄醇从肝脏转运到上皮细胞供组织利用。RBP在肝细胞中合成后，与视黄醇以1:1(mol)比例结合释放入血，在血液中，又与前白蛋白(prealbumin，PA)以1:1(mol)比例形成复合物， 从而防止低分子量的RBP被肾小球滤过。 在血液中RBP以复合物的形式转运体内90%的视黄醇至机体组织， 当RBP与细胞表面的RBP受体结合时，视黄醇进入细胞内， 复合物解体， 游离的RBP能自由滤过肾小球，其中绝大部分(99.97%)被近端肾小管上皮细胞重吸收并被分解， 供组织利用， 仅有少量从尿中排出。 尿中RBP的排出量取决于肾小管的重吸收功能， 当肾小球滤过膜或肾小管功能受损时， 尿中RBP可明显升高。RBP本身具有很好的稳定性，在体内的含量相对恒定。 肝外组织(如肾脏等)发现大量的RBP- mRNA，提示肝外组织也可合成RBP。 肝外组织合成RBP，可能涉及视黄醇的再利用。

2 RBP在糖尿病肾病诊疗过程中的临床意义

2.1糖尿病肾病的诊断及相关检测

糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，是引起糖尿病患者致残致死的重要原因之一，随着糖尿病治疗的不断改进，死于糖尿病急性并发症者已大为减少，患者的生命明显地延长，然而糖尿病的各种慢性并发症，如糖尿病肾病的发生率却明显增高。目前资料表明糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素。在美国每年进入血液透析的患者中，约50%为糖尿病肾病。1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）均可发生糖尿病肾病，T1DM患者的糖尿病肾病的发生率较高，在T2DM患者中约有20%发生糖尿病肾病。 糖尿病肾病起病隐匿，早期缺乏典型临床表现，尿常规检查常呈阴性。广义的糖尿病肾脏病变包括感染性病变和血管性病变。感染性病变有肾盂肾炎和肾乳头坏死。血管性病变分微血管和大血管病变，大血管病变包括肾动脉硬化（累及主干及分支）和肾小动脉硬化（累及人球和出球小动脉）。微血管病变是指肾小球硬化，分结节性、渗出性和弥漫性三种，三者可单独可合并存在，上述改变中，最典型的是结节性肾小球硬化。我们通常说的糖尿病肾病是肾小球硬化。

目前，尿蛋白排泄率是DN早期诊断通用的检测指标，但是其对DN早期检测的敏感性较差，不能预防性地控制尿蛋白形成，因而需要采用其他指标辅助尿蛋白排泄率诊断。国外临床研究发现DN患者的血清RBP、肾功能相关指标变化具有一定的特征性，故开始探索两类指标联合检测的临床应用效果。有研究发现DN患者病程进展与RBP、肾功能指标水平呈正相关，与DN检测阳性率也呈正相关。

2.2RBP检测在糖尿病肾病诊疗中临床意义

近年来国内外有大量研究报道在糖尿病肾病患者早期就可出现肾小球滤过率的下降和肾小管损害，血清和尿液中RBP含量在诊断早期糖尿病肾病是一个较敏感的指标，且随着病程的发展而加重，在反映早期肾损害的指标中优于 β2微球蛋白和尿微量白蛋白，可作为早期糖尿病肾病的诊断依据之一。

RBP主要由肝细胞粗面内质网合成，在血清、脑脊液和尿液等人体体液中广泛存在。血液循环系统中的RBP可与视黄醇、甲状腺素转运蛋白等紧密结合，并以复合物的转运方式运送视黄醇。当RBP与靶细胞受体相互结合时，复合物可发生解离，视黄醇分解后进入胞内，而游离状态的RBP由肾小球滤出，多数可被近端小管上皮细胞重吸收并分解成为氨基酸而提供机体能量。由于血清RBP由肾小球完全滤过，当患者肾脏滤过功能受到严重损害时，血清RBP表达水平也会显著性升高，故检测血清RBP表达水平可评估患者肾脏生理功能的损伤程度。

DN的早期临床特征不明显，起病较隐匿，此时的病情尚可逆转，随着病情的进展，可导致患者死亡，DN的早期准确诊断对患者的预后和转归具有重要意义。当前，可通过检测肾小球滤过率，判断DN的发展阶段，临床上采用内源性方法进行检测，即检测尿素氮、血清肌酐指标，评价肾小球的滤过作用是否发生异常。但是，人体双肾具有较为强大而持久的储备功能，因而BUN、血清Cr指标具有滞后性的特点，故可导致患者错失早期诊断的时机，或无法真实反映现阶段患者肾小球滤过率的情况。同时，国外研究发现，BUN、血清Cr等指标受患者饮食（蛋白质）、个体代谢水平影响较大，降低了肾小球过滤功能评价的准确性，故尽快作初步参考依据。此外，肾小球滤过率也可采用外源性的检测方法，但是实施不可行，故不作参考。肾脏健康状态下，RBP被肾小球过滤掉，血液中RBP极少，但是肾小球滤过功能异常时，肾小球滤过率下降，RBP大量积累在血液中，故血清中RBP水平显著升高，由此可知，肾小球滤过功能直接影响血清RBP水平，可作为DN诊断的检测指标。在DN检测阳性率方面，RBP与肾功能指标变化趋势相同，且RBP的灵敏度较高，联合检测和综合评价有利于提高准确度。此外，RBP与BUN、Cys-c、Cr等肾功指标联合检测，可以提高早期肾脏疾病检测的准确度，提高ＤＮ各期诊断的灵敏度。

综上所述，血清RBP联合肾功能指标检测，可为DN预防和早期诊断提供依据，对于判断DN病程发展具有一定的指导意义，有利于判断疾病治疗效果和预后情况，应推广使用该检测模式。